炎性肠病的治疗新概念:从实验室到临床

炎性肠病的治疗新概念:从实验室到临床

IBD领域的临床转化研究的春天已经悄然来临。

翻译|中南大学湘雅三医院 消化内科 郑少鹏

述评中南大学湘雅三医院 消化内科 王芬

来源|医学界消化肝病频道(CCCF—IBD学习驿站出品)

Novel therapeutic concepts for inflammatory bowel disease—from bench to bedside

Viola Neudecker & Sean P. Colgan & Holger K. Eltzschig

作为先天性免疫的一部分,肠上皮细胞起着物理屏障的功能,它为机体与微生物交流提供门户,并且充当着先天性及后天性免疫系统的启动作用。黏膜结构和功能的完整性在机体吸收营养物质、清除代谢废物以及抵御病原体入侵当中起着重要的作用。黏膜稳态的维持需要精密的调控网络、完整的屏障功能和适当的黏膜免疫力,这三者缺一不可。

当黏膜完整性中断或者免疫反应发生缺陷时,会导致黏膜屏障功能缺失和肠道菌群移位和侵袭,这一系列的后果会触发系统性炎症反应以及脓毒症,甚至引起多器官功能衰竭。黏膜屏障功能的缺失也会引起黏膜炎症性疾病的发生,包括以克罗恩病和溃疡性结肠炎为主的炎症性肠病(IBD)以及急性肺损伤。本文对炎症性肠病的转化医学研究最新进展进行了总结。

Lanis等概述了组织代谢与黏膜炎症的研究进展。缺氧诱导因子(HIF)在维持黏膜完整、保护屏障功能中起着重要的作用,能够防止黏膜炎症和疾病的发生。再者,腺苷的生成在黏膜炎症反应中能够起到强大的抗炎和组织保护作用。

此外,色氨酸代谢也有保护肠道稳态及防止过度炎症反应的作用。研究发现细菌发酵过程中的产物短链脂肪酸能够降低氧水平,从而增加HIF稳定性和维持肠道稳态。反过来,抗生素的滥用会引起氧水平升高,HIF稳定性降低,进而导致黏膜屏障功能的紊乱以及炎症反应发生。

Longhi等通过对嘌呤信号通路的研究发现它有免疫反应调节功能,其中主要通过“CD39-CD73-腺苷-腺苷A2A受体(A2AR)通路”介导免疫抑制效应。CD39能参与诱导抑制性Th17细胞产生,发挥抗炎作用。有趣的是,这些细胞又能通过降低A2AR起着促炎作用。芳香烃受体(AHR)的结合能够诱导免疫细胞中CD39上调,使用A2A腺苷受体激动剂能够改善实验性结肠炎。肠道内共生菌也是细胞外ATP的来源之一,而ATP是嘌呤反应的主要组成部分,粪菌移植等基于肠道菌群的相关治疗能够改善黏膜炎症。

近来研究发现NTPDase-2、NTPDase-3在肌层和神经系统中嘌呤信号通路也起着类似CD39的重要作用,意味着NTPDase在肠道炎症的神经免疫作用方面具有治疗前景。

Capaldo等对IBD的肠道屏障功能进行总结,异常的免疫应答、炎症反应启动以及屏障漏出失控、细菌移位会引起异常免疫应答、炎症反应发生,进而导致屏障功能破坏,从而进一步促进IBD进展。治疗策略的选择需要重视并改善这种恶性循环的发生及进展。完整的黏膜屏障功能包含粘蛋白、细胞间紧密连接。同时IBD的发生与遗传易感性和环境因素密切相关。因此,IBD治疗中既要明确肠道黏膜屏障结构的改变,也要有充分的屏障动态性分析。

最后一项review,Neudecker V等系统回顾了miRNAs在黏膜炎症反应中的作用。miRNAs通过抑制靶基因表达,通过促炎或抗炎途径调控炎症反应,从而调节疾病进展。研究发现,在肺黏膜炎症时,多形核中性粒细胞渗入至肺泡上皮并分泌miRNA-223,肺泡上皮细胞包裹、摄入miRNA-223,后者通过抑制促炎靶基因PARP-1减轻肺泡上皮炎症反应。同样地,在肠黏膜炎症中,髓样细胞分泌的miRNA-223可通过抑制NLRP3表达缓解IBD进展。此外,肠黏膜上皮miRNA-214可由IL-6诱导产生,它可促进NF–κB激活,发挥促炎作用。因此,miRNAs不仅可用于生物标记,而且它的相关靶向治疗有望应用于临床IBD患者。

文献来源: J Mol Med (2017) 95:899–903

炎性肠病的治疗新概念:从实验室到临床

图:影响粘膜炎症的重要因素

述评:

本文从炎症性肠病的转化医学研究最新进展入手,含有大量有潜质的、可能用于IBD治疗的生物学信息。

腺苷信号通路、缺氧、HIF活化、和miRNA介导的调控都是可能有效控制肠黏膜炎症的手段,都有可能转化为临床治疗的新策略。然而,这些生物学信息对IBD临床治疗是机遇也是挑战,基于IBD患者肠道菌群紊乱理论的粪菌移植已经开始用于临床,目前还没有足够的证据证明其有效性,其操作的规范化、可能带来的潜在风险也是我们不得不思考的问题。实验室数据距离临床实践到底还有多远?也许还有很长的路要走,也许就在眼前。但毋庸置疑的是,IBD领域的临床转化研究的春天已经悄然来临。

(本文仅做学术交流用途)

编辑及整理:夏璐

译者介绍

炎性肠病的治疗新概念:从实验室到临床

郑少鹏,中南大学湘雅三医院消化内科2017级博士研究生。

炎性肠病的治疗新概念:从实验室到临床

王芬,中南大学湘雅三医院主任医师、教授,博士生导师,消化内科副主任。北京医学奖励基金会IBD专委会委员、吴阶平医学基金会中国IBD联盟常委、中华医学会老年消化病协作组委员、海峡两岸医药交流会消化专委会青年委员、中华医学会消化内镜学会胃疾病组委员、中华医学会幽门螺杆菌科研协作成员。2012年赴哈佛大学附属BIDMC生物医学中心研修一年。现为非可控炎症与肿瘤湖南省重点实验室瘤性病毒和细菌方向PI。

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